La città di Pisa risulta essere stata popolata a partire dal IX sec. a.C., tuttavia le origini della città furono incerte fino ai ritrovamenti di una necropoli di origine Etrusca risalente al VI sec. a.C. , durante degli scavi nel 1995, che ne attestarono definitivamente la paternità. La città in quel periodo storico era al centro di molti traffici marittimi, questo è testimoniato anche dal ritrovamento di utensili di origine greca. Qualche anno più tardi nei pressi della stazione ferroviaria furono trovati dei fondamenti di un porto fluviale e scheletri di imbarcazioni.

Successivamente anche Pisa passò sotto il dominio di Roma, divenendo una colonia, per essere trasformata in un importante porto dal quale salparono molte imbarcazioni alla volta degli scontri epocali contro i Liguri e i Cartaginesi.

Con la caduta dell'Impero Romano la città passò sotto il dominio Bizantino e successivamente sotto quello Longobardo. In poco tempo fu un importante centro di scambio per diverse rotte commerciale nel Mediterraneo Occidentale, soprattutto con: Sardegna, Spagna e Francia.

Con l'ascesa dei Franchi in Italia il regno dei Longobardi fu distrutto, e la città di Pisa fu confluita sotto il ducato di Lucca.

Dal XI sec. in avanti Pisa fu in continua lotta contro i pirati, ingaggiando battaglie nelle Baleari, in nord Africa e anche lungo le altre coste del sud della penisola Italiana, in una delle sue imprese si ricorda la liberazione di Reggio Calabria, che la pose nelle grazie del Papa. Nello stesso secolo arrivarono riconoscimenti concreti sia dallo Stato della Chiesa che dal potere Imperiale, la città stava quindi iniziando il cammino verso l'autonomia, grazie all'auto governo proclamato dal Consiglio degli Anziani.

Pisa partecipò alle crociate in Terrasanta, guadagnandosi molti possedimenti terrieri e privilegi commerciali con molte città del Mediterraneo Orientale.
A tutte queste conquiste per via mare, si susseguirono anche diverse nuove proprietà in terra Toscana, entrando di conseguenza in conflitto con la città di Lucca.
A queste divergenze si unirono quelle con Genova, sfociando in una vera e propria guerra. La controversia fra le due città continuò per la prima metà del XI sec. fino quando non frappose fra le parti papa Innocenzo II. La tregua non durò a lungo, il pretesto per riaccendere il fuoco della battaglia furono i possedimenti Genovesi in Sardegna che erano stati tolti a Pisa per essere redistribuiti fra le potenze, a questo si aggiunse la posizione dominante che Genova esercitava nel sud della Francia, impedendo di conseguenza i rapporti con altre città, oltre ai privilegi sui commerci con la Sicilia.

A cavallo fra il XII e XIII sec. si registrò una maggiore espansione commerciale, grazie ai molteplici accordi che la città di Pisa riuscì a concordare con diverse rotte sia in Spagna che in Francia, da qui la città puntò a un passo molto pericoloso, sfidare la Serenissima nel suo territorio, il mare Adriatico, cercando uno sbocco per nuovi mercati. Pisa non si accontentò di stringere accordi con alcune città, con quelle con cui non riusciva ad avere la meglio le attaccava cercando di espugnarle, questo causò una rottura con Venezia che accorse a fiancheggiare le città sotto il suo dominio. Dopo una serie di battaglie, si arrivò nel 1206 alla pace fra le due fazioni, a scapito della città di Pisa, la quale rinunciò alle sue mire espansionistiche nei territorio della Serenissima. Questo trattato fu anche una sorta di alleanza contro Genova e per la conquista del mercato in Oriente verso le coste di Costantinopoli.

Nei primi anni del XIII sec. papa Gregorio IX strinse rapporti con le città di Genova e Venezia, in modo da poter avere un sostegno contro quelle città o personalità che si ribellavano al suo volere, come fece l'imperatore Federico II, al quale il papa inviò la scomunica. Questo mise in cattiva luce tutte le città sotto il dominio imperiale, compresa l'alleata Pisa, la quale risentita attaccò una flotta di galee Genovesi dirette a Roma per il concilio, una di queste trasportava due prelati i quali furono catturati e liberati solo dopo la disfatta del concilio stesso.
Sul finire dello stesso secolo iniziò il definitivo declino della città, iniziando con la sconfitta con Genova nel 1284 a Meloria, successivamente un'altra sconfitta nel 1290 a Porto Pisano. A queste perdite furono aggiunte quelle in Sardegna a causa degli Aragonesi che conquistarono i porti sotto la tutela Pisana. Tuttavia la potenza Pisana riusciva a reggere ancora sulla terra ferma, riuscendo ad avere la meglio contro gli attacchi di Firenze. Pisa decise di attaccare frontalmente la città di Firenze ma non riuscì ad espugnarla, quest'ultima riuscì a sconfiggere la potenza marinara nel campo di battaglia di Cascina. Ora mai la città di Pisa aveva perso il controllo e nel 1406 Firenze si impadronì della città, corrompendo il Capitano del Popolo Giovanni Gambacorta pagandolo 50.000 fiorini d'oro, il quale aprì le porte della città all'arrivo delle truppe fiorentine, sotto gli occhi atterriti dei Pisani, che tanto duramente opponevano resistenza contro il nemico.
Il governo fiorentino fu duro con la città di Pisa, per cercare di sottomettere qualsiasi rivolta contro il governo centrale, per tale ragione lasciò in città un contingente militare di notevole entità numerica. A questa forte repressione, si aggiunse quella economica, con forti tasse e impedimenti per i commercianti e artigiani pisani a vantaggio quindi dei concorrenti fiorentini. Questo incentivò l'impoverimento della città, a tal punto che molti l'abbandonarono.

Nel 1494, al passaggio di Carlo VIII re di Francia, la città di Pisa insorse sperando che egli li liberasse dalla loro prigionia, ma Carlo VIII non fece altro che ingannare la popolazione Pisana, traendo un vantaggio di passaggio, per scendere più velocemente verso Napoli. Tuttavia la città di Pisa aveva trovato nuova linfa e aveva cacciato tutti gli invasori dal suo territorio e stava nuovamente riorganizzandosi, cercando appoggi in tutti gli stati come Milano, Genova, Venezia e il Papato. Dal canto suo Firenze aveva elargito ingenti somme di denaro al re di Francia affinché potesse intercedere per la restituzione dei territori pisani che si erano ribellati. I francesi diedero quindi man forte ai fiorentini, e la prima città che occuparono fu Livorno. Sul finire del XV sec. la sorte di Pisa sembrava nuovamente segnata, infatti l'alleata Milano si affiancò alle truppe fiorentine, mentre Venezia colpita dai costi ingenti della guerra e da una nuova battaglia contro i Turchi nel Mare Egeo si ritirò.
La città tuttavia riuscì a resistere agli attacchi di Firenze, la quale aveva spiegato in campo un numero ingente di uomini, senza però riuscire a perforare le mura difensive della città. Si decise di tentare il tutto per tutto, cercando di bloccare tutti i rifornimenti di cibo che arrivavano da Lucca e per via mare. Nel 1509 si affiancarono a Firenze altre due potenze: Spagna e Francia, pagate con ingenti somme di denaro dal governo di Firenze. Purtroppo per Pisa la resa giunse il 4 Giugno, quando gli ambasciatori della città si recarono a Firenze per firmare la resa. Questo causò un nuovo allontanamento dalla città di numerose famiglie, che cercarono in altri stati la possibilità di ricominciare una loro vita.

Fu grazie a Cosimo I de Medici che salì al potere nel 1537, la città di Pisa poté respirare un vento di aria nuova e positiva. Furono intraprese opere di bonifica del territorio, a questo si affiancarono leggi fiscali agevolate per cercare di ripopolare la città. Smantellò gli approdi lungo il fiume Arno a favore di una edilizia nobiliare, qui fu edificato anche il Palarro Reale voluto da Francesco I de Medici sul finire del '500.
Cosimo I de Medici fondò l'ordine del Cavalieri di Santo Stefano, commissionando al Vasari la chiesa votiva al santo e la nuova struttura della piazza centro del potere.

Sul finire del '500 Ferdinando I continuò l'opera di potenziamento della città mediante la realizzazione di opere pubbliche, come l'acquedotto e il canale dei Navicello. Il secolo successivo vide una serie di eventi negativi susseguirsi uno dopo l'altro, il più catastrofico fu la peste del 1630.

Sotto il governo dei Lorena furono intrapresi lavori per il contenimento degli argini del fiume Arno e la fondazione dell'Università. Dopo la restaurazione del potere, successivo all'ondata di Napoleone, i Lorena tornarono a regnare sulla Toscana, intraprendendo la realizzazione della rete ferroviaria. Sul finire dell'800 la città subì una nuova inondazione da parte del fiume Arno.

In epoca fascista la città ha visto la costruzioni di diverse strutture, fra cui una colonia giovanile e i palazzi dell' INAIL e di Giustizia.

Durante i bombardamenti della seconda guerra mondiale nel 1943, da parte di aerei Americani, molti edifici vennero distrutti o danneggiati, soprattutto nelle zone di Porta a Mare e della stazione, ma ciò che fu drammatico furono le 5.000 persone che persero la vita.
L'anno successivo all'armistizio, nel 1944 le truppe alleate americane e quelle Nazifasciste si trovarono le une contro le altre divise solo dalle sponde del fiume Arno, il quale divenne il campo di battagli a e la tomba silenziosa dei militari morti. Questo causò gravi danni anche al patrimonio artistico, in quanto alle due fazioni non interessava salvaguardare il bene artistico, ma la vittoria cieca e assassina. La liberazione di Pisa avvenne il 2 Settembre del 1944, momento molto atteso dalla popolazione Pisana ora mai stremata dalla guerra.

Con gli anni della ricostruzione la città reagì, e negli anni '70 iniziarono la costruzione di nuovi insediamenti urbani, come il quartiere popolare CEP a ovest della città e negli anni successivi si svilupparono gli insediamenti a est. Oggi sono molti i cantieri aperti nella città per l'edificazione di fabbricati che con il nuovo millennio sono entrati operativi e che faranno di Pisa una grandiosa città, ultra moderna e polifunzionale.